上银基金解读：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的效用解释

肥胖症和2型糖尿病患者基数巨大，已成为重要的公共卫生问题。据估计，到2030年，全球2型糖尿病患者达到6.43亿，糖尿病药物市场规模将超1,000亿美元，而肥胖症患者人数也将超过11.2亿人。肥胖症和2型糖尿病关系密切，超重肥胖人群患糖尿病风险远高于体重正常人群。目前，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对这两种疾病均产生效用。

糖尿病是一种长期慢性疾病，患者日常行为和自我管理能力是糖尿病控制与否的关键之一，生活方式干预是糖尿病治疗的基础。根据中国2型糖尿病防治指南(2020年)，对于2型糖尿病患者来说，经过生活方式干预和二甲双胍一线治疗后，若血糖控制仍不达标，或病人本身有合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心衰、慢性肾脏病(CKD)等，则可进行二联疗法，如与GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)联合使用。

GLP-1是由肠道内分泌细胞合成和分泌的天然多肽降糖激素，由胰高血糖素原基因编码合成。GLP-1主要由回肠和结肠中的L细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，参与机体血糖稳态调节。此外，GLP-1具有多重生理功能，除降低血糖外，还有减少肝糖输出、延缓胃排空、减弱食物成瘾性、减弱肠道炎症反应等诸多效应。但GLP1具有局限性，半衰期仅为1-2min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶4(DPP-4)快速降解。目前，药物研发人员对GLP-1结构进行改造，开发了一系列GLP-1受体激动剂，可以发挥天然GLP-1相同的生物学作用，避免快速被降解失去活性，延长作用时间。

肥胖症是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是由遗传和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。肥胖主要包括3个特征：脂肪细胞的数量增多、体脂分布的失调以及局部脂肪沉积。肥胖症治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、饮食、运动为主的综合治疗，必要时辅以药物或手术治疗。

GLP-1是目前减肥市场上最热门的靶点。2014年，利拉鲁肽被美国FDA批准用于肥胖症治疗，拉开了GLP-1受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。近年来，GLP-1受体靶点正在成为减重药研发的主流方向，GLP-1受体激动剂在降低血糖的同时还可以通过抑制食欲来降低体重，实现减肥，已有临床证明了其良好的减重效果和安全性优势。最初GLP-1受体激动剂的首选适应症为2型糖尿病，近年来，GLP-1受体激动剂展现出了优异的减重能力，商业价值正在进一步扩大。

目前全球范围内已经获批的GLP-1受体激动剂减肥药，只有诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽，中国尚无GLP-1受体激动剂减肥药上市，多款GLP-1受体激动剂处于临床在研阶段。